数あるCivilizationシリーズ作品の中で、最も内政に注力しているのが本作。都市の市民配置いじりに喜びを見出す人向け。都市間で市民や資源を自由にやり取りできるうえ、専門家用のスロットが大量に作成できるため、あっという間に首都人口が50や60に膨れ上がる。
新大陸発見から独立戦争までのアメリカが舞台となる。ヨーロッパ本国の軍隊は時間がたつほど強くなっていくため、探検⇒入植⇒貿易⇒工業化⇒軍備⇒独立戦争のプロセスを意識的に切り替えていく必要がある。
アメリカ先住民、植民地、ヨーロッパの宗主国の三者間の非対称な外交関係が作り出す、普段のCivilizationとは一風変わった独特なゲームバランスも大きな特徴。
なお、MODなしではゲームバランスや未修正のバグの問題があるため、大型拡張MODのWe the Peopleを導入することを強く推奨する。